A következő anyag szépen rendszerezi az eddigi tanulmányokat, amik kapcsolatban lehetnek a CCSVI kutatásával. Külön érdekessége az összefoglalónak, hogy kiderül belőle: messze nem az ördögtől való az SM vénás eredetének ötlete, hiszen ezt már több mint 150 éve felvetették kutatók és azóta is folyamatosan publikálnak ilyen témájú kutatásokat. Az is kiderül, hogy - számomra - döbbenetes az élettani hasonlóság a CCSVI-ben megfigyelt és egy közönséges, a lábon megfigyelhető visszértágulat között.

A következőkben olyan megállapítások következnek, melyek hivatkozó tanulmányokkal vannak alátámasztva.

 

Itt található az eredeti leírás, angolul. A fordítást magam végeztem, ezért kérem ha valaki szakmai hibát, elírást talál benne, jelezze nekem: msccsvi@gmail.com)

Az SM-et sokáig érrendszeri eredetűnek vélték

A szklerózis multiplex a központi idegrendszer krónikus demielinizációs megbetegedése. Charcot óta (1868) rendszeresen jelentettek az agyi vénák és az SM kapcsolatáról (1,2). Megfigyelték, hogy az agykamrában az SM léziók  az agyi vénák körül helyezkednek el, a kortikális léziók pedig a kortikális területet ellátó vénák körül (1,3-5). Boncolások során is meggyőződtek az SM léziók és a vénák kapcsolatáról (6-8).  Például Fog megmutatta, hogy az SM léziók a nagy epiventrikuláris vénáknál kezdenek megjelenni, majd fokozatosan feltűnnek az agyi vénák mentén az agyféltekében is (6).  Putnam felfedezett léziókat a vénák körül, körülvéve a hemoglobinból a vas oxidációjával kivált részecskékkel(7). Ezek a megfigyelések felvetették a vénák és az SM kapcsolatát, ez a kapcsolat inkább érdekességnek tűnt és nem vették komolyan figyelembe.

Keringési zavarok SM-ben

Ahogyan az MRI az elsődleges vizsgálati eszköze lett az SMnek, az agyi vénás keringés és az SM közötti lehetséges kapcsolat újra meg lett erősítve. Tanulmányok erősítették meg, hogy az SM pácienseknek agyi keringési zavaraik vannak, csökkent a keringő vérmennyiség, valamint nőtt az agyban eltöltött idő (azaz lassult a kifolyás) (9-12).

Sokan ezt a keringési mennyiség csökkenést érrendszeri problémának vélték és nem pedig az agy csökkenő teljesítménye miatti energiabevitel csökkenésnek (10,13). Az abnormális keringésre sosem találtak kielégítő magyarázatot. Az MR venográfia is nagy segítség volt a gyulladásos gócok és az agyi vénák közötti kapcsolat felderítésében (14).A vénák vizsgálata SM-ben rávilágított erre a kapcsolatra. Ezek a tanulmányok bebizonyították, hogy ún. fibrin mandzsetták jönnek létre a kapillárisok körül, valamint a vénák körül vas lerakódások válnak megfigyelhetővé hemosiderin és vassal telített makrofágok formájában  (8,15,16).) 

A vas szerepe

Az MRI végre képes lett ezeket a véna körüli vas lerakódásokat detektálni (17-19). A vas ugyanakkor fontos eleme a központi idegrendszernek, miután egy építőeleme az idegi anyagcserének és az ATP termelésnek, és mert része van a mieliniziációban és az oligodendrociták képzésében (20,21). A vasnak ellenben szerepe van az öregkori toxikus és neurodegeneratív betegségek kialakulásában is, mint pl. az Alzheimer kór, vagy a Parkinson kór (22-24), valószínűleg az oxidációs stressz és szabadgyök képzés képzés miatt (18,25,26).

Érdekes módon lehetséges, hogy a vasnak szerep jut az SMben megfigyelt gyulladás kialakulásában, habár az ezirányú kutatások erősen limitáltak (20). Grant és munkatársai azt találták, hogy az encephalomyelitis (EAE: az SM kísérleti modellje egerekben) előfordulása 60-70% volt egerekben, melyeknek normális, vagy magasabb volt a vas szintje, viszont 0% volt vashiányos egerekben, mely azt sugallja, hogy a vashiány egy védekezési mód az EAE ellen egerekben (27). Hasonlóképpen Sfagos magasabb vas szintet állapított meg SM-esek vérében, mint a kontroll csoportban (28). Ezek az eredmények azt az elméletet támasztják alá, hogy a gyulladási lánc legelső eleme a vas lehet SM-ben(2).

Krónikus vénás elégtelenség az alsó végtagokban (CVI)

Ez a kapcsolat a vénás keringés és a vas lerakódások között sokkal jobban ismert a krónikus alsó végtagi vénás elégtelenségben szenvedő pácienseknél (2). A lábakban a vénás reflux és a vénás elzáródás jól ismerten több problémát is okozhat: visszeret, ödémát, bőrelváltozásokat, és főként vénás fekélyt. Ezen a területen tanulmányok bizonyították a kapcsolatot a szövetben lerakódott vas és a gyulladás megindulása között.  (29-32). A lábakban a vénás pangás következtében vörösvérsejtek kerülhetnek ki a vénafalon át. Ezen sejtek elpusztulása során vas keletkezik, mely gyulladást okoz (2).

Mind a krónikus vénás reflux, mind a helyi vas lerakódás aktiválhatja a matrix metalloproteázt (MMP) a véna falban, ami kollagén, elasztin, laminin bomláshoz  vezet, ez pedig szövetroncsolódást, jelen esetben lábszárfekélyt okoz (33-36). A kapillárisok körül kialakuló fibrin mandzsetta jelenléte bizonyítja a nem elégséges vénás elfolyást.

SM-ben nagyon hasonló folyamat zajlik

Azért került újra elő az SM és a vénás keringési problémák közötti kapcsolat, mert az előbbiekben leírtakhoz nagyon hasonló jelenségeket figyeltek meg SM-ben is. A kapillárisok körül bizonyítottan fibrint találnak SM páciensekben is (8,15,16), ami azért fontos, mert a fibrin lerakódás gyorsítja az axon degenerációt SM páciensekben (37). Ismert, hogy az MMP aktiváció során kollagén és fibronektin pusztulás következik be, ami elősegíti a sejtek és proteinek kijutását az idegrendszerbe, ami serkentheti az SM-ben megfigyelt gyulladás-reakciót (38-40). A sejtek kijutása közben vörösvérsejtek is kijuthatnak, melyekből vas keletkezhet. Amint azt már írtuk, mind MR felvételeken, mind biopszián megfigyelhető volt a vas lerakódás SM-ben.

Már az eddigi ismeretek is elegendőek ahhoz, hogy az SM és a krónikus alsóvégtagi vénás elégtelenség között hasonlóságokat fedezzünk fel, azonban SM-es betegekben újabb vénás anomáliák felfedezésével kialakult a CCSVI (Krónikus központi idegrendszeri vénás elégtelenség) elmélet.

Krónikus Vénás elégtelenség a központi idegrendszerben (CCSVI)

Zamboni és mtsai Doppler ultrahang segítségével vizsgálták az SM betegek vénás keringését (régebbi bejegyzésünk erről a témáról) (41,42). SM páciensekben jóval gyakrabban találtak eltéréseket, mint a kontroll csoportban, ilyeneket mint: folyamatos reflux a véna jugularis internában (VJI) és a gerinc menti vénákban, reflux a mély agyi vénákban,  nem detektálható áramlás a VJI és a gerinc menti vénákban, és jól definiált szűkület a VJI-ban. Az ultrahanggal pozitívnak talált pácienseket venográfiával is megvizsgálták és azt találták, hogy a CCSVI egyik jellemzője a koponyán kívüli vénák többszörös elzáródása, főként az IJV és az azygos véna (43).

Napjainkban Zivadinov és mtsai egy előzetes kutatási eredményt mutattak be az American Academy of Neurology 2010-es konferenciáján (44). A CTEVD tanulmány 441 pácienst vizsgált (280 SM-es és 161 nem SM-es kontroll) és azt találták, hogy az SM betegek körében 56,4% volt a CCSVI előfordulása, míg a kontroll csoportban 22,4%. Ha a kétséges eseteket(10,2%) kizárjuk, akkor ezek az értékek rendre 62,5% és 25.9%-ra módosulnak.

Zamboni és mtsai négy fő elzáródási mintát azonosítottak, melyek leírták a VJI és az azygos véna elzáródásainak különböző kombinációját. Azt tapasztalták, hogy ezek a minták jellemzőek az SM különböző formáira (41,45). Például az azygos véna érintettsége főként az SM elsődlegesen progresszív formájában volt tapasztalható, amit megerősít az a tény, hogy a gerincben található gócok valóban a progresszív SMre jellemzőek. Ezek miatt azt vélelmezték, hogy az elzáródások helyei meghatározzák az SM klinikai viselkedését.

Fontos tény, hogy a VJI és az azygos véna az elsődleges vénák, melyek felelősek a központi idegrendszerből a vér elvezetéséért. Ultrahangos tanulmányok kimutatták, hogy a VJI a felelős a fekvő helyzetben a vér elvezetéséért, míg függőleges helyzetben (álló, ülő) a gerinc menti vénák vezetik ela vért (46,47).

Amikor az áramlás aVJI-ben és/vagy az azygos  vénában nem megfelelő, az hatással van az agyi keringésre is. Kollaterális (kiegészítő) keringés fejlődik ki, új vénarendszer jön létre, hogy megelőzze a koponyán belüli magas vénás vérnyomás kialakulását (48,49).

Még ezzel a kollaterális vénarendszerrel együtt sem elegendő azonban az elvezetett vérmennyiség, amint azt perrfúziós MR vizsgálatokkal is megerősítették (10,48,49). Ez sok problémát okozhat. Mivel a normális agyvíz keringés függ attól, hogy mennyire hatékony a vénás elvezetés a központi idegrendszerből (50-52), a nem elégséges vénás elvezetés az agyvíz keringés csökkenéséhez vezet. Ezt támasztja alá a térfogat növekedése a laterális és a harmadik kamrában SM pácienseknél (51).

A nem elégséges vénás elvezetés ugyancsak okozhatja az áramlás megfordulását és reflux kialakulását a központi idegrendszerbe(49), amit meg is mutattak a transverse sinus és mély agyi vénákban SM pácienseknél (53).

Zamboni és mtsai ultrahangos tanulmányaiban a reflux bármely testhelyzetben előfordulhat, kierőszakolás (pl.Valsalva-manőver) nélkül, ami azt sugallja, hogy a reflux szűkület eredménye és nem billentyű elégtelenségé (41).

A krónikus reflux és áramlási irány váltás az agyi vénás rendszerben a vénás vérnyomás növekedéséhez vezethet, ami tovább növeli az ellenállás nagyságát (53).

A mikrocirkuláció túlterhelt lesz és a nyomás megnő (35,54). Jóval a CCSVI elmélet előtt már felvetették a magas vénás vérnyomást, mint egy lehetséges szereplő az SM patogenezisében.(55,56). Úgy gondolják, hogy már apró vérnyomás emelkedés is a véna tágulásához vezethet, ami eltávolíthatja egymástól az endoteliális sejteket, melyek az agy-vér gátat képezik (57). Ezáltal tudnak sejtek, beleértve a vörösvérsejtet is, áthatolni a gáton és a véna körül beindítani a gyulladási folyamatot, ami SM-ben látható (2,53). SM-ben a mikrocirkuláció perfúziós paramétereinek változása megelőzi a góc képződést (58).

Ezzel az elmélettel immáron magyarázható az SM gócok vénák menti kialakulása.

A CCSVI kezelése

Fentiekkel összefüggésben Zamboni és mtsai 65 SM beteget kezeltek, akiknél ultrahang segítségével CCSVI-t diagnosztizáltak (59).

Ezeket a pácienseket venográfiával vizsgálták. Jelentős szűkületnek vették, amikor a véna 50%-nál jobban el volt záródva (2,2 cm/h2o nyomás gradiens). A kezeléseket kívülről végezték. Minden pácienst angioplasztikával (ballonos tágítás) kezeltek, ami által nőtt a véna átmérő és csökkent a nyomás.

Hat páciens műtét utáni fejfájásról panaszkodott, ami spontán megszűnt utólag mindegyiknél. Semmilyen egyéb operációs vagy operáció utáni komplikáció nem volt megfigyelhető. A páciensek 18 hónapon keresztül folyamatos ultrahangos megfigyelésen vettek részt.

18 hónap után az kezelt azygos véna az esetek 96%-ban maradt kitágulva, a VJI esetében pedig 53% maradt kitágulva. Zamboni klinikai javulást figyelt meg főként a relapszáló remittáló SM-eseknél, melyet az MSFC skálán mért fel. Az SM progresszív típusainál csak korlátozott javulás volt megfigyelhető.

Az összes SM páciens, akinél nem következett be a véna visszazáródása relapszus mentes maradt. Továbbá az MR felvételeken az aktív gócpontok száma csökkent. A tanulmány megállapította, hogy a CCSVI kezelése angioplasztikával gazdaságos és biztonságos.

References

1. Charcot JM. Histology of "sclerose en plaque" (in French). Gazette Hosp (Paris) 1868l 41:554-566
2. Zamboni P. The big idea: iron-dependent inflammation in venous disease and proposed parallels in multiple sclerosis. J Royal Soc Med 2006; 99:589-593
3. Barnett MH, Sutton I. The pathology of multiple sclerosis: a paradigm shift. Curr Opin Neurol 2006; 19:242-247
4. Dawson JW. The histology of disseminated sclerosis. Trans R Soc Edinb 1916; 50:517
5. Kidd D, Barkhof F, McConnell R, et al. Cortical lesions in MS. Brain 1999; 122:17-26
6. Fog T. The topography of plaques in multiple sclerosis with special reference to cerebral plaques. Acta Neurol Scand 1965; 15(Suppl):1-161
7. Putnam TJ. Lesions of encephalomyelitis and multiple sclerosis. Venous thrombosis as the primary alteration. JAMA 1937; 108:1477
8. Adams CW, Poston RN, Buk SJ. Pathology, histochemistry, and immunocytochemistry of lesions in acute multiple sclerosis. J Neurol Sci 1989; 92:291-306
9. Simka M, Zaniewski. Reinterpreting the magnetic resonance signs of hemodynamic ipairment in the brains of mutiple sclerosis patients from the perspective of a recent discovery of outflow block in the extracranial veins. J Neurosci Res 2010
10. Law M, Saindane AM, Ge Y, et al. Microvascular abnormality in relapsing-remitting MSL perfusion MR imaging findings in normal-appearing white matter. Radiology 2004; 231:645-652
11. Varga AW, Johnson G, Babb JS, et al. White matter hemodynamic abnormalities precede sub-cortical gray matter changes in MS. J Neurol Sci 2009; 282:28-33
12. Adhya S, Johnson G, Herbert J, et al. Pattern of hemodynamic impairment in MS: dynamic susceptibility contrast perfusion MR imaging at 3.0T. Neuroimage 2006; 33:1029-1035
13. Ge Y, Law M, Johnson G, et al. Dynamic susceptibility contrast perfusion MR imaging of MS lesions: characterizing hemodynamic impairment and inflammatory activity. Am J Neuroradiol 2005; 26:1539-1547
14. Tan IL, van Schijndel RA, Pouwels PJ. MR venography of multiple sclerosis. Am J Neuroradiol 2000; 21:1039-42
15. Adams CW. Perivascular iron deposition and other vascular damage in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988; 51:260-5
16. Zamboni P. Iron-dependent inflammation in venous disease and proposed parallels in multiple sclerosis. J R Soc Med 2006; 99:589-593
17. Haacke EM, Cheng NY, House MJ, et al. Imaging iron stores in the brain using magnetic resonance imaging. Magn Reson Imaging 2005; 23:1-25
18. Tjoa CW, Benedict RH, Weinstock-Gutman B, et al. MRI T2 hypointensity of the dentate nucleus is related to ambulatory impairment in multiple sclerosis. J Neurol Sci 2005; 234:17-24
19. Brass SD, Chen NK, Mulkern RV et al. Magnetic resonance imaging of iron deposition in neurological disorders. Top Magn Reson Imaging 2006; 17:31-40
20. Singh AV, Zamboni P. Anomalous venous blood flow and iron deposition in multiple sclerosis. J Cerebral Blood Flow and Metabol 2009; 29:1867-1878
21. Todrich B, Pasquini JM, Garcia CI, et al. Oligodendrocytes and myelination: the role of iron. GLIA 2009; 57:467-478
22. Altamura S, Muckenthaler MU. Iron toxicity in diseases of aging: Alzheimer's disease, Parkinson's disease, and atherosclerosis. J Alzheimer Dis 2009; 16:879-895
23. Bush AI. Metals and neuroscience. Curr Opin Chem Biol 2000; 4:184-191
24. Stankiewicz J, Panter SS, Neema M, et al. Iron in chronic brain disrders: imaging and neurotherapeutic implications. Neurotherapeutics: J Am Soc Exp Neurother 2007; 34:371-386
25. Ke Y, Ming, Qian Z. Iron misregulation in the brain a primary cause of neurodegenerative disorders. Lancet Neurol 2003; 4:246-253
26. Thomas M, Jankovic J. Neurodegenerative disease and iron storage in the brain. Curr Opin Neurol 2004; 4:437-442
27. Grant SM, Wiesinger JA, Beard JL, et al. Iron-deficient mice fail to develop autoimmune encephalomyelitis. J Nutri 2003; 133:2635-2638
28. Sfagos C, Makis AC, Chaidos A, et al. Serum ferritin, transferring, and soluble transferrin receptor levels in multiple sclerosis patients. Mult Scler 2005; 11:272-275
29. Zamboni P, Tognazzo S, Izzo M, et al. Hemochromatosis C282Y gene mutation increases the risk of venous leg ulceration. J Vasc Surg 2005; 42:309-314
30. Wenk J, Fotizik A, Achterberg V, et al. Selective pick-up of increased iron by deferoxamine-coupled cellulose abrogates the iron-driven induction of matrix degrading metalloproteinase I and lipid peroxidation in human dermal fibroblasts in vitro: a new dressing. Concept J Invest Dermatol 2001; 116:833-839
31. Ackerman Z, Seidenbaum M, Loewenthal E et al. Overload of iron in the skin of patients with venous ulcers. Possible contributing role of iron accumulation in progression of the disease. Arch Dermatol 1988; 124:1376-1378
32. Zamboni P, Izzo M, Fogato L, et al. Urine haemosiderin: a novel marker to assess the severity of chronic venous disease. J Vasc Surg 2003; 37:132-136
33. Zamboni P, Scapoli G, Lanzara V, et al. Serum iron and MMP-9 variations in limbs affected by chronic venous disease and venous leg ulcers. Dermatol Surg 2005; 31:644-649
34. Gurjar MV, Deleon J, Sharma RV, et al. Role of reactive oxygen species in IL-1 stimulated sustained ERK activation and MMP-9 inducation. Am J Phys 2001; 281:H2568-H2574
35. Bergen JJ, Schmid-Schonbein GW, Smith PD, et al. Chronic venous disease. N Engl J Med 2006; 355:488-498
36. Sansilvestri-Morel P, Fioretti F, Rupin A, et al. Comparison of extracellular matrix in skin and Saphenous veins from patients with varicose veins: does the skin reflect venous matrix changes? Clin Sci (Lond) 2007; 112:229-239
37. Gveric D, Hanemaaijer R, Newcombe J, et al. Plasminogen activators in multiple sclerosis lesions. Implications for the inflammatory response and axonal damage. Brain 2001; 124:1978-1988
38. Frohman EM, Racke MK, Raine CS. Multiple-sclerosis -- the plaque and its pathogenesis. N Engl J Med 2006; 354:942-955
39. Minagar A, Jy W, Jimenez JJ, et al. Multiple sclerosis as a vascular disease. Neurol Res 2006; 28:230-235
40. Fainardi E, Castellazzi M, Bellini T, et al. Cerebrospinal fluid and serum levels and intrathecal production of active matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) as markers of disease activity in patients with multiple sclerosis. Multiple Sclerosis 2006; 12:294-301
41. Zamboni P, Galeotti P, Menegtti E, et al. Chronic cerebrospinal venous insufficiency in patients with multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009; 80:392-399
42. Zamboni P, Menegatti E, Galeotti R, et al. The value of cerebral Doppler venous haemodynamics in the assessment of multiple sclerosis. J Neurol Sci 2009; 282:21-27
43. Zamboni P, Menegatti E, Weinstock-Guttman, et al. The severity of chronic cerebrospinal venous insufficiency in patients with multiple sclerosis is related to altered cerebrospinal fluid dynamics. Functional Neurol 2009; 24:133-13823
44. Zivadinov, R, et al. Preliminary report of the Combined Transcranial and Extracranial Venous Doppler Evaluation (CTEVD) study. 2010 Meeting of the American Academy of Neurology. Toronto, Canada. April, 2010
45. Simka M, Kostecki J, Zaniewski M, et al. Preliminary report on pathologic flow patterns in the internal jugular and vertebral veins of patients with multiple sclerosis. Przegl Flebol 2009; 17:61-64
46. Gisolf J, von Lieshout JJ, van Heusden K, et al. Human erebral venous outflow pathway depends on posture and central venous pressure. J Physiol 2004; 560:317-327
47. Valdueza JM, von Munster T, Hoffman O, et al. Postural dependency of the cerebral venous outflow. Lancet 2000; 355:200-201
48. Zamboni P, Consorti G, Galeotti R, et al. Venous collateral circulation of the extracranial cerebrospinal outflow routes. Curr Neurovasc Res 2009; 6:204-212
49. Franceschi C. The unsolved puzzle of multiple sclerosis and venous function. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009; 80:358
50. Schaller B. Physiology of cerebral venous blood flow: from experimental data in animals to normal function in humans. Brain Res Rev 2004; 46:243-260
51. Ursino M, Lodi CA. A simple mathematical model of the interaction between intracranial pressure and cerebral hemodynamics. J Appl Physiol 1997; 82:1256-1269
52. Kim J, Thacker NA, Bromiley PA, et al. Prediction of the jugular venous waveform using a model of CSF dynamics. Am J Neuroradiol 2007; 28:983-989
53. Zamboni P, Menegatti E, Bartolomei I, et al. Intracranial venous haemodynamics in MS. Curr Neurovasc Res 2007; 4:252-258
54. Zamboni P, Lanzara S, Mascoli F, et al. Inflammation in venous disease. Int Angiol 2008; 27:361-369
55. Schelling F. Damaging venous reflux into the skull or spine: relevance to multiple sclerosis. Med Hypotheses 1986; 21:141-148
56. Talbert DG. Raised venous pressure as a factor in multiple sclerosis. Med Hypotheses 2008; 70:1112-1117
57. West JB, Tsukimoto K, Matheu-Costello O, et al. Stress failure in pulmonary capillaries. J Appl Physiol 1991; 70:1731-1742
58. Wuerfel J, Bellmann-Strobl J, Brunecker P, et al. Changes in cerebral perfusion precede plaque formation in multiple sclerosis: a longitudinal perfusion MRI study. Brain 2004; 127:111-119
59. Zamboni P, Galeotti R, Menegatti E, et al. A prospective open label study of endovascular treatment of chronic cerebrospinal venous insufficiency. J Vasc Surg 2009; 50:1348-1358

---------------

Fenti tanulmányok és még sok egyéb hasonló témájú tanulmány megtalálható itt:

http://csvi-ms.net/en/content/publications-venous-multiple-sclerosis